化疗是怎么杀死癌细胞的 为何导致脱发

新浪
2020-03-25

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新浪2020-03-25

作为治疗癌症的一种重要方式,化疗已经应用了几十年, 时至今日,化疗依然是治疗癌症的重要手段。化疗药物紫杉醇为何可以杀死癌细胞?化疗过后病人为什么都会出现脱发现象?秘密都在于细胞内一种重要的结构---微管。

Part.1

微管是什么?

类似于人体中具有骨骼系统,在大部分高等动物细胞中分布着很多由蛋白纤维交织而成的立体网络体系,这些被称作细胞骨架的结构在维持细胞形态,保持细胞正常功能方面都具有重要意义。细胞内含有大量的骨架蛋白,其中很重要的一种就是微管。别看微管的名字里有个微小的“微”字,但它的功能和作用可一点也不微小,反而存在感极强!

微管不仅提供张力维持细胞形态,而且通过自身在细胞中不断地生长和收缩,以此为动力推拉细胞内各处的物质到其应有的位置,包括分裂细胞中染色体,这对细胞的存活和发挥正常功能具有不可或缺的作用。

 细胞内部有大量的微管 细胞内部有大量的微管

Part.2

微管之于细胞,类似于交通运输轨道之于人类

就像交通轨道之于我们人类社会一样,微管是细胞内的交通运输轨道。在高等细胞内,微管可以运送各种细胞器或者运送含有各种物质的囊泡到它们应有位置,分裂的细胞通过中心体发射的星型微管的牵拉作用将母细胞复制好的双份遗传物质平均分给子代细胞。

微管运送囊泡和细胞器示意图微管运送囊泡和细胞器示意图

微管如此神奇的功能是怎么实现的呢?秘密就在于与微管相关的马达蛋白上。

马达蛋白可以利用ATP水解产生能量驱动自身,沿着微管或其他细胞骨架运动,从而运输货物。就像一个挑货的挑夫,肩上扛着要挑的货物,吃着“馒头”ATP,沿着“小路”微管蛋白,一步步把货物运送到目的地。马达蛋白有三个不同的家族,与微管相关的有驱动蛋白家族(kinesin)和动力蛋白(dynein)家族。两个家族的不同之处在于两者运送“货物”的方向不一样,驱动蛋白负责把货物从微管的负极运送到正极,而马达蛋白负责把货物由微管的正极运送到负极。

马达蛋白沿着微管运送“货物”马达蛋白沿着微管运送“货物”

在分裂的细胞中,负责微管发生的中心体首先发生复制,复制好的中心体以相反的方向移向细胞的两端,同时发射出星型的微管结构形成纺锤体,这些微管可以一部分连接到复制好的染色体上,一部分互相重叠,通过快速的合成和解聚提供牵拉力,并且借助于马达蛋白提供的动力,将两份染色体拉向细胞的两端。最后阶段细胞从中间断裂,一个细胞便成功分裂为了两个细胞。

分裂细胞中星型纺锤体将染色体拉向两极分裂细胞中星型纺锤体将染色体拉向两极

这也是化疗药物紫杉醇能够杀死癌细胞的原因。癌细胞与人体正常细胞相比重要的特征是不受控制地快速分裂和生长,因此,通过破坏癌细胞的微管结构,就能影响癌细胞的分裂,从而有效地杀死癌细胞。

但是,人体也有一些正常的细胞因其功能特性需要维持快速分裂的状态,比如毛囊细胞,因此化疗药物在杀死癌细胞的同时也会杀死毛囊细胞,这也是为什么通过化疗的病人,在化疗后会发生脱发。

Part.3

细胞中的交通运输轨道——微管长啥样?

微管能够在细胞内发挥重要功能的基础在于其管状结构。微管是由微管蛋白组成的不分支的中空小管,内径为14-15nm,外径为22-25nm。α微管蛋白和β微管蛋白是构成微管的主要蛋白,α和β微管蛋白形成的异源二聚体是构成微管的基本单位。α/β以二聚体形式首尾相连构成原纤维,原纤维横向连接闭合形成管状结构。简单可以理解为α/β蛋白先串成类似于糖葫芦似的结构,然后13根类似的糖葫芦结构横向连接形成一个闭合的管状结构,所以从横断面上看,微管是由13根原纤维呈纵向平行排列而成的小管。

由α/β异二聚体微管蛋白构成的微管 由α/β异二聚体微管蛋白构成的微管

类似于交通运输轨道有多种,例如地铁轨道、高铁轨道、火车轨道等,微管结构和功能也很多样。

高等动物的细胞质、细胞表面的纤毛、神经的轴突以及细菌的鞭毛中都有微管结构且具有不同的形式。细胞质中的微管是高度动态的,以13根原纤维组成的单管的形式存在,纤毛和鞭毛中的微管为稳定的形式,由13根原纤维构成的A管和20根原纤维构成的B管形成的二联管构成;而纤毛和鞭毛生发中心基体中的微管以13根原纤维构成的A管和10根原纤维构成的B管和C管构成的三联管形式存在。

 不同类型的微管示意图 不同类型的微管示意图

就像电池一样,不同的两端性质并不一样。微管的两端也具有不同的性质,因此微管是具有极性的。简单来讲,微管最外端为β球蛋白的为正极,生长速度快;最外端为α球蛋白的为负极,生长速度慢。动态微管可以根据功能的需要在不断的增长(聚合)和缩短(解聚)之间变化,聚合和解聚所需要的能量,则由细胞内的能量货币GTP通过不断地结合或水解来提供。

微管的稳定性由游离的微管蛋白浓度和GTP水解为GDP的速度决定。当结合GTP的微管蛋白分子添加到微管末端的速度大于GTP水解为GDP的速度时,就会在正极形成GTP帽子结构,具有该特征的微管为处于延长期的微管。当GTP的微管蛋白聚合速度小于GTP的水解速度,GTP帽子结构迅速缩短,微管结构即变得非常不稳定,迅速脱落而是导致微管缩短(图5)。

微管的动态平衡对于细胞的正常生命活动至关重要,抗癌药物紫杉醇可以通过结合到α/β异二聚体蛋白上降低装配所需要的微管蛋白的浓度,促进微管的装配并且使微管异常稳定,破坏了微管正常的动态平衡从而对细胞造成致命伤害;秋水仙素和长春花碱等药物可以结合到装配好的微管上防止其他微管蛋白继续添加,也破坏了微管的正常动态平衡状态。

增长的微管和缩短的微管示意图增长的微管和缩短的微管示意图

Part.4

细胞中的交通运输轨道,微管是如何搭建起来的?

在细胞中具有一个特殊的区域被称为微管组织中心,位于细胞中央,也被称为中心体,是细胞中微管进行组装的区域。

大部分传统研究表明,所有的微管组织中心都具有γ微管球蛋白,这种球蛋白含量很低,可聚合成环状复合物,是微管形成的起始模板。只有γ球蛋白核化之后,微管的重要成分α/β球蛋白才可以添加上去。

 γ微管蛋白成核作用示意图 γ微管蛋白成核作用示意图

然而,这样的话就存在一个问题,在分裂的细胞中,微管组织中心——中心体通过自身复制并形成纺锤体将染色体牵引并精确地分配到子代细胞中,然而在非分裂的或者某些特定植物或某些发育过程中,中心体是缺失的或者不活跃的。人们一直存在这样的疑惑,在没有中心体的细胞中,微管是怎么组装的呢?

近日,美国佛罗里达州立大学医学院的Timonthy.L.Megraw教授和郑燚明博士团队通过果蝇的幼虫脂肪体细胞发现了一种可能的无中心体的微管组装方式,研究成果发表在国际著名学术刊物《Nature cell biology》上。

这个研究发现,微管可组装于细胞核周围并向外辐射,此外,传统意义上认为必须的γ微管成核蛋白在这种组装方式中也是非必要的。作者进一步研究发现,Msp300和Shot蛋白可以将微管锚定于细胞核周,通过募集微管负极蛋白Patronin和Ninein协调作用继而募集微管聚合蛋白Msps,最后促进微管从核周向外延伸辐射,这对维持细胞核的正确定位和囊泡的逆向运输有着关键作用。

Part.5

后记

距1992年紫杉醇第一次被批准用于癌症的治疗已有20多年,时至今日,依然有大量的改良型紫杉醇药物分子在进行临床试验,这与现代科学的进步和技术的不断更新,我们对于细胞的结构和各种机理的理解越来越深有着不可分割的关系。相信未来,会有更多的关于生命体微观的秘密会被发现,也会有更多更好的药物被开发出来而造福于人类。