二甲双胍被证实能降低卵巢癌症风险

新浪科技
2019-10-20

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新浪科技2019-10-20

现在您收看的是药物检阅仪式,向我们走来的是二甲双胍方阵,药片们高举着“降糖能手”、“抗衰老尖兵”等标语,英姿飒爽,气势磅礴……抱歉,台词拿错了,这谁把10天前的旧稿子放奇点糕这儿的?

其实吧,真要是列举二甲双胍的好处,得弄个电子屏幕滚动播放,信息还得不断更新才行。这不,离奇点糕上次夸完二甲双胍才半个多月,新的成果就又来了。

渥太华大学的研究团队发现,二甲双胍可以防止女性卵巢随年龄增长出现的纤维化,这不仅能降低卵巢原发癌症的风险,还能使身体其他部位癌症转移到卵巢的风险下降!论文发表在《临床癌症研究》(Clinical Cancer Research)上[1]。

干脆建个二甲双胍夸夸群吧,最近据说它还能治多发性硬化……干脆建个二甲双胍夸夸群吧,最近据说它还能治多发性硬化……

在之前介绍二甲双胍+靶向药治疗肺癌的成功时,奇点糕就提到过,二甲双胍防癌抗癌绝不只是靠降糖,还有很多意料之外的效果,往往是无心插柳柳成荫。

这次的发现,就属于典型的意外之喜,渥太华大学团队最早的想法,其实只是想给一个假设奠定基础:通过干预卵巢纤维化,实现对卵巢癌的预防。

最近几年,卵巢癌的治疗在PARP抑制剂的强势推动下迎来了大变局,但PARP抑制剂的使用群体,目前主要还是携带BRCA1/2突变的患者。而从数据上看,这些被遗传了突变的患者,只占全部患者的5-15%[2],仍然是为数不多的。

从最近的一些进展来看,对不携带BRCA1/2突变的患者,PARP抑制剂治疗也可能有获益从最近的一些进展来看,对不携带BRCA1/2突变的患者,PARP抑制剂治疗也可能有获益

想要防治那些和遗传关系不大的卵巢癌,得从寻找危险因素做起。卵巢癌确诊的平均年龄大约在63岁,因此把年龄作为出发点,是很自然的选择。然而吸引加拿大科学家注意的,却是与衰老共存的另一个现象——年龄相关的卵巢纤维化。

肝纤维化、肺纤维化很出名,卵巢的纤维化可能听说的人就不多了。在卵巢产生卵子并排卵的生理周期中,就会发生纤维化,当然它也有可能是受病理因素的影响出现的。既然都是纤维化,那会不会卵巢纤维化,也当上了“促癌推手”呢?

论文的第一作者Curtis McCloskey博士决定一探究竟,他首先证实了2016年美国科学家的发现[3]:年龄相关的卵巢纤维化,确实会在衰老小鼠中发生,而纤维化的卵巢,有着典型的慢性炎症表现,比如CD8+T细胞的浸润。

第一步是小鼠,第二步就看人体了。McCloskey找来了27例非卵巢癌手术切除的卵巢样本,按照年龄排好序一个一个分析,看到卵巢纤维化的程度,会随着年龄增长不断加深。但分析到一例69岁女性的样本时,他愣住了。

这位女性的卵巢,竟然毫无纤维化的表现!不科学啊?事出反常肯定有原因。

第一张和第三张图相近,说明在纤维化程度上,服用二甲双胍女性的卵巢,还保持着绝经前“年轻”的状态第一张和第三张图相近,说明在纤维化程度上,服用二甲双胍女性的卵巢,还保持着绝经前“年轻”的状态

McCloskey翻阅了病历资料,发现这位女性是一位2型糖尿病患者,长期服用二甲双胍。这让McCloskey的导师Barbara Vanderhyden想到了一项台湾学者的队列研究:2型糖尿病患者长期服用二甲双胍,与卵巢癌风险下降82%有关[4]!

难道二甲双胍防止年龄相关的卵巢纤维化,就是风险下降背后的原因?谨慎起见,Vanderhyden带领着研究团队又分析了4例服用二甲双胍女性的卵巢样本,发现和第一例样本完全一样:毫无纤维化迹象!

一例是偶然,一乘以五就是一种模式,足以开展全方位的分析了。

研究团队首先做了基因测序,发现服用二甲双胍女性的卵巢,虽然同样会存在与炎症有关的通路,比如T细胞激活相关基因的表达上调,但著名的促癌补体C3、促纤维化基因NRP1、TGFβ2 和一些促进癌症转移的基因,表达却明显下调。

而且这种基因表达的变化,还和雌激素、孕激素等内分泌方面的原因基本无关,完全是二甲双胍带来的改变。测序还显示,降糖靶点之一的DPP4基因,表达水平下调最明显,所以DPP4抑制剂这个常用降糖药,可能也会影响纤维化进程。

涉及的基因还为数众多,至少得有上百个涉及的基因还为数众多,至少得有上百个

基因这么变化了,细胞层面的分析当然也不会差太多。

与慢性炎症相关的免疫细胞,也受到了二甲双胍的影响:比如巨噬细胞,就是促癌的M2巨噬细胞少,防癌的M1巨噬细胞多;T细胞那边,促进炎症的CD8+T细胞少,抑制炎症的调节性T细胞多,整体上和没有纤维化时,卵巢的状态相似。

看图说话,蓝色和红色的相近,可以认为服用二甲双胍=不纤维化看图说话,蓝色和红色的相近,可以认为服用二甲双胍=不纤维化

所以总结起来,二甲双胍对年龄相关的卵巢纤维化,起到了有效的预防作用,从而实现防癌,而这种预防,很可能是通过消除慢性炎症、降低其他部位癌症转移风险实现的。用Vanderhyden博士的说法,这是“把事实串在了一起”。

简单、有效、廉价的防癌方法,谁不欢迎呢?不少业内专家都称赞了这项研究的价值,不过研究团队表示,结果还需要人体试验的验证,而且最好能开发一种配套的无创检测手段,评估患者卵巢纤维化的程度以及二甲双胍的真实疗效。

而作为论文的通讯作者,Vanderhyden博士想得更多,她希望二甲双胍未来能成为卵巢癌高危,但又希望保留生育功能的年轻女性防癌新选择。现在卵巢癌的预防,主要是靠口服避孕药或者更加激进的卵巢切除[5],影响肯定不小。

当年没学医的时候,觉得服避孕药防癌挺扯的……当年没学医的时候,觉得服避孕药防癌挺扯的……

虽然常说长痛不如短痛,但每天来两片二甲双胍,怎么也不会比挨一刀难受吧?把卵巢原发癌症和别处转移过来的癌症,一起防患于未然,这药吃的多赚啊。奇点糕已经把论文结果发到姑娘云集的群了,信不信由你(手动狗头)。

参考资料:

1.Mccloskey C W, Cook D P, Kelly B S, et al. Metformin abrogates age-associated ovarian fibrosis[J]. Clinical Cancer Research, 2019: clincanres.0603.2019.

2.Ramus S J, Gayther S A. The contribution of BRCA1 and BRCA2 to ovarian cancer[J]. Molecular Oncology, 2009, 3(2): 138-150.

3.Briley S M, Jasti S, McCracken J M, et al. Reproductive age-associated fibrosis in the stroma of the mammalian ovary[J]. Reproduction (Cambridge, England), 2016, 152(3): 245.

4.Tseng C H. Metformin reduces ovarian cancer risk in Taiwanese women with type 2 diabetes mellitus[J]. Diabetes/metabolism research and reviews, 2015, 31(6): 619-626.

5.https://www.cbc.ca/news/canada/ottawa/ovarian-cancer-prevention-ottawa-hospital-1.5312332

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