生酮饮食能够帮助抗癌药抵挡胰岛素的干扰

新浪
2018-07-06

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新浪2018-07-06

本周《自然》杂志又搞了一出没排版就发表,一篇短短的论文将一直在风口浪尖的生酮饮食又带进了人们的视野。

所谓的生酮饮食,就是一种低碳水、高脂肪的饮食方式,关于它到底健康与否,健身界、减肥界、科学界都有诸多讨论。我们此前也曾介绍过生酮饮食对心衰、衰老的一些益处。

这次,我们有了一份新的答案,生酮饮食,或许可以协助某些药物治疗特定类型的癌症!哥伦比亚大学和康奈尔大学研究者发现,生酮饮食可以抑制胰岛素反馈通路,改善胰岛素诱导的PI3K抑制剂类抗癌药物的抗性,大幅度提高药物疗效!

不得不说,这让奇点糕有种“谣言成真”的感觉。当然了,生酮饮食能够协助抗癌,并不意味着仅靠生酮饮食就能够对癌症进行有效的治疗,具体如何,咱们下面分解~

2013年,Frederick Hatfield因一段CBN采访视频一炮走红。他本身是运动健将,富有而有名,但是不幸的是,他患上了癌症,而且癌细胞已经扩散到全身的骨骼。他看了好几名医生,却都得到了同样的回答——他活不过三个月了。

当他一心等死的时候,他听说了生酮饮食,并且抱着自暴自弃的心态尝试了一下。奇迹发生了,他的癌症被治愈了。

这就是所谓“生酮饮食饿死癌细胞”谣言的最初起源。按照这个理论,癌细胞只能通过葡萄糖供能,生酮饮食切断了饮食中的碳源,也就把癌细胞饿死了。

可是事实哪有理论这么简单呢?人体内会储存一定的糖原,糖异生过程也能够将其他的营养物质转化为糖。最明显的事实是,不少晚期癌症患者,别说生酮了,他们什么也吃不下,癌细胞照样活蹦乱跳。

不过生酮饮食确实是能够对体内的糖代谢体系产生比较大的影响,这也就引出了我们今天的另一个主角,PI3K抑制剂。

生酮饮食里脂肪占绝大多数,碳水则极低
生酮饮食里脂肪占绝大多数,碳水则极低

PIK3CA突变是人类癌症中最常见的突变之一,因而也是科学家特别关注的抗癌靶点。它所表达的磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)是一类作用十分广泛的蛋白,参与细胞的生长、增殖、分化、运动以及胞内转运等诸多重要的生理过程,它的过度活跃导致了癌症的发生。

然而PI3K抑制剂的治疗效果却并不算很好,很大的一个原因就是PI3K管的实在是太多了,牵一发而动全身,而机体又是动态平衡的,很容易就导致对药物的抗性。

这就要说到糖代谢和胰岛素了。PI3K家族还有调控糖代谢的功能,它几乎介导了所有细胞对胰岛素的反馈,抑制PI3K相当于阻断了胰岛素的作用通路,一方面增加肝糖原的分解,另一方面降低骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的摄取。服用PI3K抑制剂几小时内,患者就会出现高血糖症。

这倒也不算是致命,高血糖症只是暂时的,胰腺很快就会代偿性地多分泌胰岛素来调节血糖。只要不是患者还有胰岛素抵抗的问题,那么血糖很快就会恢复正常。

可是问题也出在这波代偿的胰岛素上。胰岛素本身就能够激活PI3K通路,对癌症发展也有深远的影响[4],这不由得让研究者猜测,这波代偿产生的胰岛素,怕不是把PI3K抑制剂好不容易压制住的癌细胞又撺掇起来了吧!

研究者在PIK3CA突变胰腺癌小鼠身上进行了实验,PI3K抑制剂确实能够增加血糖水平并诱导胰岛素水平升高,癌细胞对葡萄糖的摄取也增加了。

当研究者取出癌细胞,在体外给予PI3K抑制剂和对应生理水平胰岛素的时候,他们发现,PI3K通路确实有一部分被再次激活了!而且mTOR通路几乎被完全激活了!

这说明,即使PI3K抑制剂仍旧存在,它导致的升高的胰岛素也足以再次激活PI3K通路,完全抵消掉药物的作用!同样的现象也在其他的癌细胞系中观察到了,但对剂量的敏感性略有不同。

咦,这样说来,通过饮食或者药物来降低血糖,防止胰岛素水平上升,说不准可以增强PI3K抑制剂的疗效!

三种不同PI3K抑制剂都导致血糖和胰岛素水平升高
三种不同PI3K抑制剂都导致血糖和胰岛素水平升高

生酮饮食出场了。早在上个世纪七十年代,生酮饮食就被用于治疗癫痫了,同时,与西式饮食相比,它也表现出了很好的降低血糖、提高胰岛素敏感性的能力[5]。通过生酮饮食,可以耗尽肝脏中的糖原储备,减少PI3K抑制剂使用后的葡萄糖释放。

研究者使用的饮食方案,生酮饮食中脂肪占了四分之三
研究者使用的饮食方案,生酮饮食中脂肪占了四分之三

在药物方面,研究者则选择了二甲双胍和SGLT2抑制剂。二甲双胍能够提高胰岛素敏感性,它本身也是PI3K抑制剂使用中血糖管理的常用药;SGLT2抑制剂则是通过抑制肾脏的葡萄糖再摄取起作用,它的耐受性也不错。

生酮饮食有了令研究者感到惊喜的出色表现。

服用了PI3K抑制剂之后,二甲双胍鼠血糖和胰岛素水平都与空白对照组相差不大,而生酮饮食鼠和SGLT2抑制剂鼠血糖保持了较低的升高,特别是生酮饮食鼠,它们体内的胰岛素水平最低!

生酮饮食(绿)和SGLT2抑制剂(紫)降糖效果都不错
生酮饮食(绿)和SGLT2抑制剂(紫)降糖效果都不错

生酮饮食小鼠胰岛素水平最低
生酮饮食小鼠胰岛素水平最低

在生酮饮食的加持之下,PI3K抑制剂的疗效大幅增长,小鼠的生存期延长了近3倍!联合PI3K抑制剂使用降糖药,也比单独使用PI3K抑制剂表现出了更好的治疗效果。

研究者还利用发卡RNA拮抗胰岛素受体、外源补充胰岛素等方式反复确认了,胰岛素就是PI3K抑制剂作用的最大限制,看来这个研究方向确实值得深究一下了!

生酮联合PI3K抑制剂(棕)生存期大幅度延长
生酮联合PI3K抑制剂(棕)生存期大幅度延长

不过研究者也提到,单独采取生酮饮食法是不足以对癌症进行治疗的。前文也提过,根据不同的癌种,生酮饮食具有不同的影响。在急性髓系白血病(AML)中,单独生酮居然会加速癌细胞的生长。临床存在更多的异质性,在更多的研究之前,很难说哪些方法是确定有益的。

目前经过FDA批准上市的PI3K抑制剂药物共有两种,主要用于治疗几种血液癌症。研究者正在计划一项新的临床试验,尝试其中一种与生酮饮食联合治疗淋巴瘤或子宫内膜癌的潜力。这项试验目前正在等待伦理审查,顺利的话将在明年招募患者。

这里奇点糕也要多说几句,严格的生酮饮食是有一定安全隐患的,在没有专业医师建议的情况下,还是不要轻易以身试险为妙~

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