聪慧女性绝经晚 有钱人生更美满

澎湃新闻
2018-02-02

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澎湃新闻2018-02-02

这是一项长达70年的研究:1947年3月,英国的研究人员对在一周内出生的5000多名孩子进行跟踪调查,每隔几年就记录一次他们的生理、经济和心理状况。70年间,项目几次面临被终结的命运,研究者也更替了四代。现在,他们成为世界上被研究得最透的一群人,所有的研究数据都成为科学史上最宝贵的财富,而研究仍在继续……

1946年3月,二战在几个月前刚刚结束。从3月4日开始的那一周里,共有16 695名婴儿在英格兰、苏格兰和威尔士出生。家访护士(Health visitor)把绝大多数新生儿的体重一一记录在调查表中。厚达4页的调查表上还记录有父亲的职业、婴儿家庭的房间数目、居住人数(含佣人数)、婴儿是否为合法所生等极为繁复的细节信息。随后的几年里,这些新生儿中有5 000多人的信息被不断更新进档案,卷宗越来越厚。之后,在他们的整个读书阶段和青年时期,研究人员用称量、测算、刺激、扫描、询问,以及能想象得到的各种方法,对他们的生理和心理做了研究记录。

到了2011年,研究人员为他们举办了生日聚会,参与研究的成员们生平第一次见面。这群人有太多值得庆祝的理由了:他们都到了65周岁,这是很多英国人的退休年龄,因此也是他们生活中的重要转折点;他们参与的出生组研究成了世界上同类研究中持续时间最久的。这群普普通通的男女,现在是全世界被研究得最透彻的人,这也让他们成为了最有科学价值的一批人:研究人员可以跟踪他们的健康和经济状况在一生中的变化,并寻找能够解释其生命轨迹的各种因素。

研究数据中已经显示出了一些令人惊奇的结果,那些最重的新生儿在几十年之后患乳腺癌的几率最高;出生于社会较低层的孩子成年后更容易发福;智商较高的女性绝经较晚;小时候住院超过一星期的孩子后来更容易出现行为问题和教育问题等等。

被研究的一代人

这项始于1946年的出生组(birth cohort)研究,名为英国全国健康和发育调查 (British National Survey of Health and Development),由英国医学研究委员会(Medical Research Council,MCR)开展,截至2011年的聚会时,研究结果已经写出了8本专著和600多篇论文。调查显示出的最重要结果可能是:早期生活确实会影响很多方面。曾经领导这项研究长达近30年、2007年才卸任的迈克尔·沃兹沃斯(Michael Wadsworth)说:“最终,你在刚成年时选择往哪里去,会受到你从哪里来的强烈影响。”

2007年~2017年,黛安娜·库执掌了英国全国健康和发育调查,该调将5000多个人从1946年他们出生到现在的档案汇编成了厚厚的文件。

孩子出生的社会经济环境较好,则很有可能读书优秀、不得心脏病、身材苗条、思维敏捷,并至少活到现在。参与这项出生组研究的美国纽约哥伦比亚大学流行病学家以塞拉·苏瑟(Ezra Susser)认为:“这在流行病学历史上是独一无二的突破性研究,是唯一一项追踪整个出生组生命历程的研究,并且到现在都还没有结束。”他说,出生组研究对于萌生这样一个观点至关重要,即疾病的演变是一生中各种事件的结果。“通过追踪某个人的整个生命历程,你对某种疾病究竟是怎么产生的会有深刻理解。”

如今,随着该出生组的成员进入老年,这项研究又提供了一个绝佳的机会,让我们了解一生的经历将会如何加速或延缓人的机能衰退,而这正是英美等人口迅速老龄化的国家面临的一个迫切问题。最新的一轮数据收集始于2006年,止于2010年,耗费270万英镑。出生组成员几乎接受了所有现代生物医学测试,包括超声心动图,血管功能的测量,全身骨骼、肌肉和脂肪扫描,以及血液、记忆测试,甚至测试了从椅子中站起来的最快速度。

这些数据可以测量出每个出生组成员不可避免的衰老期具体从什么时候开始。并且,通过对这些信息的分析,合作研究者之间的庞大网络也在进一步扩张。有的研究者在检测基因与人一生的经历如何相互作用并导致肥胖症等各种疾病;还有研究者计划对出生组成员的全基因组进行扫描,寻找“表观遗传”标记(这些可能由早产或生活不同留下的分子印迹能够改变基因的表达),有可能为基因如何在以后的人生中发挥作用给出分子层面的解释。格雷格·邓肯(Greg Duncan)是美国加利福尼亚大学欧文分校的经济学家,研究儿童贫困的影响。他希望后续工作能够有助于回答前期在社会经济地位和健康问题上的发现衍生出的一个问题,即:“社会阶层中有作用的因素是什么?”

研究负责人认为,这项工作能够把从血液到基因的生物学数据与实实在在的生活关联起来,正是这一点让这项出生组研究非比寻常。“这些都是活生生的人,”库说,“我们可以从中知道哪些因素让人成为正常的人。”

轻松做母亲

20世纪上半叶,人口出生率降低和婴儿死亡率持续偏高成为英国的严峻问题。(正如库所指出的,当时人们想的是“我们将来怎么才能维持我们的大英帝国?”)有人口调查委员会建议开展一项研究,调查生育的社会经济成本是否减低了适龄人口的生育积极性。詹姆士·道格拉斯(James Douglas)被任命为这一研究项目的带头人。

詹姆士·道格拉斯开始了这项漫长的试验。

道格拉斯是位内科医生,战时曾有一段时间主持了大量有关空袭遇难者的研究。当时他准备发起一项调查:让家访护士对三月份中那一周出生的每一个婴儿的母亲进行走访——如果是在今天,这种做法会受到伦理、后勤和经济的诸多限制。他一共走访了13 687名母亲。30多年后从道格拉斯手中接过这项研究领导权的沃兹沃斯说:“如此雄心勃勃有些疯狂”,然而“他做到了”。

1948年,道格拉斯有关该研究结果的著作问世,此时英国正值生育高峰,对出生率的担忧已基本消失。然而,他这卷《大不列颠的母性》(Maternity in Great Britain)因为揭示了贫富差距在婴儿存活率与产妇保健上存在惊人差异而引起了很大反响。被广为报道的一项结果是,在家分娩的妇女中仅20%有止痛措施,并且穷人生孩子时最为痛苦。这一结果促成议会通过相关法案,允许更多的助产士用笑气帮助产妇生产。

道格拉斯决意把这项研究当成工具,用来记录社会的不平等,衡量新兴福利改革(例如NHS)的影响。具体来说,他注意到自己现在拥有了一种完美的武器,可以检验《1944年教育法》的成果。该教育法提出设立全国性的“11岁考试”系统,意图选拔出最聪明的孩子进入精英的“文法学校”,而不管其家庭背景如何。因此,道格拉斯从最初的13 687名处于不同地理位置和社会阶层的孩子中挑选出了5 362人做样本,定期记录他们的健康情况、生长状况以及其他各项数据,然后誊到穿孔卡片上归档。道格拉斯还在这些孩子8岁、11岁和15岁时测试了他们的认知水平,并跟踪记录他们在校时的各科成绩。

3岁看大,7岁看老

对于福利国家的缔造者而言,结果令人气馁。因为同等聪明的中产阶级孩子与工人阶级孩子,前者更容易通过11岁考试并取得好成绩,不过家长的支持与老师的帮助可以增加孩子的通过考试的可能性。那些聪明然而贫困的男孩(研究过的女孩比较少)便成了“人才浪费”。这也就是道格拉斯后来两本书:1964年《家庭和学校》(The Home and the School )和1968年《我们的将来》(All Our Future)的主题。这两本书成为了必读的教育参考书,并推动了上世纪60年代不论学生出身的“综合学校”的设立。

20世纪70年代过去了,该研究的参与者步入了而立之年;道格拉斯渐渐力有不逮。他提出的有关出生组成员教育、职业、社会流动性的问题基本上已经得到回答,自己也即将退休。医学流行病学家当时认为,应当封存这个出生组,等到出生组成员开始衰老、死亡之时重新再研究才有意思。从1962年开始就为这个项目提供资金的MRC一直没有决定到底该怎么做,甚至连道格拉斯本人都认为该项目算是结束了。

沃兹沃斯却认为项目刚刚开始,这位在1968年加入道格拉斯团队的社会流行病学家说:“我当时的想法是,追踪这些人一生的健康变化,会看出很有意思的规律。”

沃兹沃斯在1979年执掌该项目后,说服MRC继续为新一轮数据采集提供资金,时间分别是在出生组成员满36岁、43岁和53岁时。他开始评估群组的身体机能与健康状况,包括血压、心肺功能、饮食和运动情况。他希望了解这些指标如何受早年生活的影响,并且在之后跟踪这些指标的变化。

采集到的数据中体现出一系列相关性。1985年,沃兹沃斯与研究组同事报导,出生组成员中体重较轻者成年后血压偏高的较少。该结果初步显示,胚胎与婴儿时期的生长状态对成年后的健康状况有着深远影响。两者间的这种关联也就是后来的“巴克假说”,由英国南安普顿大学的流行病学家戴维·巴克(David Barker)提出,他在1989年发表论文分析了另一个出生组的出生体重与健康状况。他发现,出生时体重最轻的孩子成年后患心脏病的几率最高。

其后,对1946年出生组所做的研究得出了越来越多的结果支持这一相关性,表明婴幼儿时期的生长发育状况与成年后的特质有错综复杂的联系,从认知能力到性格弱点,再到患糖尿病、肥胖症、癌症以及精神分裂的风险,无一例外。库认为:“并非每次都有相同的结果,但我们在一堆‘噪声’相当大的数据中发现有源源不断的长期关联。大个头婴儿更可能患乳腺癌。小个头婴儿更可能握力较差。出生后生长快速的婴儿将来患心血管疾病的风险更高。”

对今天的科学家而言,主要的问题在于怎么解释这些联系:婴儿身上的哪些生物系统会如此重要?无法消弭的损伤是如何产生的?表观遗传学里也许可以找到一个正确答案:早年的生活事件会给DNA打上一些化学印迹,譬如甲基组,这些印迹会改变基因的表达模式,对将来的疾病可能有促成作用。譬如,英国伦敦大学学院的肿瘤专家马丁·韦德施文特(Martin Widschwendter)就在计划,对出生组成员的DNA上数万个可能的甲基化位点进行分析,希望找出哪些变化足以解释出生体重与乳腺癌风险的关联。他表示,能够与DNA相结合的具体的生命历程信息“确实只有通过这些出生组人员才能获得”。

然而库和其他人也强调,人的命运并不受早年生活的禁锢。库说:“我不希望这些研究发现被人解读成纯粹的宿命论。”她更倾向于一种比较积极的观点,即疾病的风险来自于人生中各种经历的积累,而教育、饮食等各种因素能够转变人生轨道,使之变得更好。流行病学家马库斯·理查兹(Marcus Richards)目前领导这一团队的认知研究,他通过分析1946年出生组的数据得出结论,三四十岁时经常锻炼身体能够延缓随衰老而来的认知衰减。这一结果也得到了很多其他研究的支持。理查兹认为:“根据这项研究我们可以认为,有非常明确的证据说明,你能够采取某些行动来保证自己随着年事增长仍然保持良好认知能力。而这是你应当去做的。”

上世纪80年代给我们在认识环境的力量方面上了生动一课。道格拉斯研究的这群婴孩,靠战后配给食物养大,在童年几乎没有一个是胖子,这与当今的孩子形成鲜明对比;他们成年早期也同样保持健康的体重。但后来收入节节攀升,下馆子不差钱,出趟门就坐车。当他们迈入三十多岁时,肥胖人数的比例开始抬升;而到接近四十岁时,这一比例更是剧增。此外,尽管社会经济阶层较低的人发胖速度更快,但各个社会阶层都出现了长胖的趋势。

聪慧“推迟绝经”

随着这项研究中的女性迈入五十岁门槛,更不可思议的现象出现了:小时候在智力测验中成绩较好的女孩子要比那些成绩差的趋向于晚几年进入绝经期。理查兹说:“我们想尽办法尝试排除了几乎所有的社会与行为通路,摒弃了我们知道的几乎所有观念,想看看这种相关性是否会消失,但它没有。”然而,一旦研究人员开始考虑这种关联,它却是说得通的。他们目前的理论认为,儿童时期的认知能力反应了脑的发育,包括一些负责应答或生产激素的脑区。简而言之,智商高可以说明整个大脑发育得好,就能够更持久地繁殖。库表示,她正在检测是不是有专门负责此事的基因,但“目前为止尚未成功”。

参与该试验的成员在婴儿时(左)与30年后(右)的对照图。
参与该试验的成员在婴儿时(左)与30年后(右)的对照图。

到了2005年,出生组成员接近60岁,沃兹沃斯也接近了他科研生涯的终点,该项目又一次到了前途未卜的时刻。MRC在考虑是否要继续买单,如果要,那么该由谁负责这个项目。库说:“我们当时不清楚这项研究会不会停止,而迈克肯定要退休了。这是非常不稳定的一段时期。”经济学专业出身的库,想要积累生物医学的数据,这是沃兹沃斯过去一直在收集的。在她接任以前,所有的检查都是在研究对象的家中完成,但到她接任的阶段,护工已经没办法搬动所有仪器。

为了真正了解参与者的生理与生物学状态,库主张让他们到诊所来体检。“大家很高兴能有一次免费的骨科扫描”,她说。到2008年,她已成功说服MRC出钱,让每一位愿意参与研究的出生组成员选择去全国多家医院中的任意一家做检查。

随着这一出生组的成员渐渐年老体衰,研究人员将继续监测他们的健康状况,并试着筛选出早期生活经历所起的作用。库说:“我们可以提出的一个大问题是,在他们中年时观察到的影响身体的这些效应,将来的影响会不会变小?”又或者,会像某些流行病学家预期的那样,会随着这群人年事增长表现出更明显的作用?

库思索的另一个问题是:如何利用基因组学与其他生物医学的分析技术才最好。至少已有一项研究显现出了出生组的生命历程数据与遗传学结合产生的价值。2010年,参与这项调查的一位统计学家吕贝卡·哈迪(Rebecca Hardy)发表了一项关于两个热门基因FTO和MC4R的研究,这两个基因的突变体已被确认是导致肥胖症的风险因素。她分析了1999年采集的出生组成员的DNA序列,发现这两个基因突变与成年早期体重指数的增加有关联,并且这种关联会随着出生组成员年龄增大而减弱。哈迪猜测,或许基因对食欲、脂肪储存所起的作用都抵不上上世纪80年代那股促人发胖的大潮,这种可能性在她进一步检测一系列肥胖相关的基因后可能会更加明朗。

库承认,基因测序的成本降低意味着,花费大量时间去仔细通读参与者的整个基因组几乎成了一个不可避免的步骤。“问题在于,这件事情最好在什么时候去做——以及我们能从中得到什么。”

一项关于生命本身的调查

截至2011年,这群受试者中已有13%的人作古,而这项研究对其余受试者的命运也有了一点结论。库翻开几张她计算出的生存率图表,上面显示了调查对象中活到60岁以上者的比率,还按父亲的社会阶层做了分类。库和她的同事们发现,其中颇有些耐人寻味的相关性值得他们挖掘一番。库指出,一条蓝色的线它代表一组家境较好的女性,她们的死亡率大约为其他组的一半。这个结果不能归因为吸烟较少或其他显而易见的因素,因此库猜测,这些女性得益于英国战后提供的教育机会与卫生条件,她们利用了这些机会让自己获益而活得更长。“她们的确通过教育改变了自己的生活。女孩们只要能活下来,就确实活得很好。”

不过,无论男女,无论家境优越还是贫苦,所有的参与者都因为这项研究或多或少达到了不朽。他们的印迹将活在保留下来的DNA样品中,活在冻存于液氮里的细胞系中,活在他们的文档记录中——这些记录已全部从穿孔卡片上录入了计算机。“你非常清楚自己的记忆在消退,”沃德说,“但你知道,存档中有一个你的翻版。”

“我常把它称为‘另类传记’,”他补充了一句,“我本人就很乐意获得这样一份传记。”

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